1.簡介

縫合和縫合技術數(shù)百年來一直是臨床標準，盡管它們有缺點?？p合取決于技能，并且在應用中相對較慢（Durkaya等人，2005）。用生物相容性液體膠代替將使經(jīng)過培訓的急救人員能夠快速干預。生產(chǎn)合適的無毒膠水配方需要克服許多障礙，因為設計參數(shù)需要采用一種對一般用途安全的簡化方法。理想的組織粘合劑在應用中應該是液體，立即交聯(lián)成機械兼容的薄膜，即使在界面水層存在的情況下也能形成組織共價鍵。（巴加特和貝克爾，2017）。目前，沒有商業(yè)紙巾粘合劑滿足這些要求， 但是基于卡賓的交聯(lián)方法試圖解決當前的缺陷。

卡賓是短壽命的中間體，通過分子X-H插入非選擇性地插入分子（包括水/溶劑分子）中，非選擇性地形成共價鍵（Brunner等人，1980）。卡賓前體二吖啶已被接枝到樹枝狀聚合物上，例如聚酰胺胺（PAMAM），從而產(chǎn)生水溶性PAMAM-g-二吖啶（PDz）粘合劑。樹枝狀聚合物是一個關鍵的設計選擇——它們避免了聚合物纏結，允許在低粘度下使用高溶質配方。由于 UVA 活化的二嗪堿快速解離到卡賓，PDz 粘合劑具有快速固化（< 1 分鐘）、可調彈性并粘附在濕基材上以實現(xiàn)組織粘合應用（Mogal 等人，2014a;馮等人，2016）。 芳基二吖啶共軛（接枝）到第五代樹枝狀聚合物（G5-PAMAM，28 kDa）上，在水介質中實現(xiàn)液體到彈性體的光活化轉變。盡管有這些吸引人的特性，PDz膠粘劑仍有局限性需要克服。除去水后，純PDz是一種粘性液體，粘度（>50 Pa s）（Shah等人，2019）限制了基于注射器的應用，表面潤濕和粘附強度（< 10 kPa）（Feng等人，2016）。水的存在（O-H插入）與組織表面的樹突狀分子和蛋白質之間的交聯(lián)競爭。導致粘合強度弱（Nanda等人，2018）。這種效應部分是通過用液體低聚物/聚合物（如低分子量聚乙二醇（PEG Mw = 400 Da;在文本中進一步縮寫為PEG400）代替水來介導的（Shah等人， 已知PAMAM樹枝狀聚合物可與液體PEG400混溶，形成均勻的聚合物混合物（Risti?和Mijovi?，2009;納塔利和米約維奇，2009 年）。在這些發(fā)現(xiàn)的激勵下，我們生產(chǎn)了 PDz 和液體 PEG400 的二元混合物，與最初構思的水性 PDz 配方（Nanda 等人，2018 年）相比，機械模量提高了 5 倍（Shah 等人，2019 年）。

二元 PDz/PEG400 配方以前已證明剪切模量高于 100 kPa，PDz 含量為 70%，但如此高的溶質濃度 （PDz） 將粘合劑性能限制在 5 kPa（Shah 等人，2019 年）。根據(jù)10-400 kPa范圍內的軟組織彈性模量的變化選擇10-100 kPa的目標模量（Saraf等人，2007）。根據(jù)商業(yè)/臨床批準的基于纖維蛋白的粘合劑的粘合強度選擇10 kPa的目標粘合強度（Lang等人，2014）。為了在較低的溶質含量下實現(xiàn)更高水平的濕粘合，PDz/PEG400二元膠粘劑采用三級高分子量PEG（2 kDa、6 kDa和10 kDa）重新配制，以增加分子間樹枝狀架橋的可能性， 從而增加內聚強度，同時最小化純PDz的動態(tài)粘度。該策略利用了卡賓優(yōu)先插入H-O-鍵而不是H-C-鍵的觀察結果（Blencowe等人，2008;莫斯，2006 年）。因此，假設原始PDz/PEG400負載長線性分子鏈的PEG（Mn = 2 kDa，6 kDa和10 kDa）會增加模量和粘附強度。三級共混 （TB） 粘合劑配方是通過將高分子量 PEG 聚合物與二元 PDz/PEG400（TB 控制）粘合劑混合而獲得的。表1列出了結核病制劑中大分子的百分比重量（% w/w）及其各自的命名法。 莫斯，2006 年）。因此，假設原始PDz/PEG400負載長線性分子鏈的PEG（Mn = 2 kDa，6 kDa和10 kDa）會增加模量和粘附強度。三級共混 （TB） 粘合劑配方是通過將高分子量 PEG 聚合物與二元 PDz/PEG400（TB 控制）粘合劑混合而獲得的。表1列出了結核病制劑中大分子的百分比重量（% w/w）及其各自的命名法。 莫斯，2006 年）。因此，假設原始PDz/PEG400負載長線性分子鏈的PEG（Mn = 2 kDa，6 kDa和10 kDa）會增加模量和粘附強度。三級共混 （TB） 粘合劑配方是通過將高分子量 PEG 聚合物與二元 PDz/PEG400（TB 控制）粘合劑混合而獲得的。表1列出了結核病制劑中大分子的百分比重量（% w/w）及其各自的命名法。 表1列出了結核病制劑中大分子的百分比重量（% w/w）及其各自的命名法。 表1列出了結核病制劑中大分子的百分比重量（% w/w）及其各自的命名法。

PDz的濃度在所有研究的配方中保持恒定，以評估長鏈PEG對TB機械和粘合劑性能的影響。通過實時光流變測量和搭接剪切粘附在濕組織模擬（水合膠原蛋白）底物上的力學性能來研究TBs的機械性能。此外，還介紹了UVA交聯(lián)結核在水性介質（鹽水緩沖液）中的浸出液的腫脹和總體百分比。

2.材料和方法

2.1.材料

G5-PAMAM （Mn = 28.8 kDa） 樹枝狀聚合物購自美國Dendritech。3-[4-（溴甲基）苯基]-3-（三氟甲基）二嗪（簡稱“二氮丙啶"）購自日本TCI。甲醇和聚乙二醇（PEG，Mn = 400 Da，2 kDa，6 kDa和10 kDa）從Sigma Aldrich購買并按收到使用。Dermabond™組織粘合劑是從Ethicon購買的。膠原蛋白薄膜購自新加坡日比薄膜。

2.2.粘合聚合物共混物的制備

使用先前發(fā)表的方法將二吖啶接枝到G5-PAMAM樹枝狀聚合物（128個表面胺官能團）上（Nanda等人，2018）。簡而言之，將1000mgPAMAM和181.75mg二吖啶在200mL甲醇中攪拌12小時，以實現(xiàn)PDz的15%偶聯(lián)。偶聯(lián)百分比計算為伯胺和二吖啶之間的比率。將甲醇（50%）中的PDz溶液與純（液體）PEG400混合。該混合物進一步與5%PEG溶液（2kDa，6kDa或10kDa）混合，重量比不同，如表1所示。將溶劑（甲醇）在37°C的真空烘箱中除去96小時。PDz和PEG400的二元混合物以30：70 wt的比例在所有測量中用作對照（TB對照）。

2.3.動態(tài)力學性能和固化動力學

通過光流變測量法實時評估 UVA 照射下 TB 的材料特性（存儲、G′ 和損耗模量、G）（圖 1a，Physica MCR 501，美國安東帕）。流變儀連接到 365 nm UVA 源（Omnicure S1000、SG），并以 200 mW cm?2 的恒定功率照射樣品。實驗參數(shù)固定在1 Hz下的1%應變，間隙厚度為100 μm（23°C）。測試樣品用10毫米不銹鋼平行板剪切。TB的動態(tài)粘度在60 s時通過將G“除以角頻率（G"/ω）計算。凝膠點定義為G“ = G'（或tan δ = 1）所需的時間/UV劑量。

2.4.掃描電子顯微鏡（SEM）成像

光固化結核的表面形貌是通過兩種聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）薄膜（2×2cm）之間的20毫克共混物以20J cm?2的有效劑量（PET薄膜反式
任務損失 ～ 30%）。粘性斷裂表面涂有金涂層
30 秒，用 SEM （Joel 6630） 記錄，加速電壓設置為 1 kV，工作距離為 11 mm。

2.5.腫脹和質量損失研究

通過將7.5 μL（5–10 mg）未固化的粘合劑移液在兩個1 cm2 PET薄膜之間，評估交聯(lián)結核病的腫脹率（%），這些PET薄膜以20 J cm?2的有效UVA劑量進行光固化（在200 mW cm-2下持續(xù)100秒）。剝離PET薄膜夾層結構，將交聯(lián)結核的粘性斷裂表面浸入
磷酸鹽緩沖鹽水（PBS;pH 7.4）在37°C下5和15分鐘。粘性斷裂的表面允許最大的表面積，以實現(xiàn)快速的水膨脹。在記錄水合樣品的質量之前，用不起毛的紙去除多余的水分。溶脹百分比通過稱量溶脹樣品（Mw）相對于干交聯(lián)粘合劑（M0）的質量來計算：溶脹%=[（Mw - M0）/M0]*100。類似的實驗設計用于通過測量樣品浸入PBS60 min后的殘余重量來間接確定滲濾液的量。殘余重量計算如下：% Res. W. = [（M0 – Mr）/M0]*100，其中Mr表示在PBS中穿模后的樣品重量。

2.6.搭接剪切粘合強度

光固化基體的粘合強度基于ASTM標準F2255-05。每種基材（膠原蛋白+玻璃和PET+玻璃）的制備方法如下：將膠原膜和PET膜（2×2cm2;厚度0.02mm）分別用雙面膠帶粘附在載玻片上。在測試前將膠原底物在37°C的水中孵育。將10毫克未治愈的結核病涂抹在PET表面上并夾在水合膠原蛋白表面上，形成“三明治結構：玻璃/ PET / TB /膠原蛋白/玻璃。三明治通過回形針固定，并通過玻璃/PET透明光固化
有效劑量為20J cm?2（照射功率為200 mW cm?2，持續(xù)100秒）的亞啟動劑?；鍦囟绕畈怀^2°C（數(shù)據(jù)未顯示）。剪切粘合強度是使用拉伸測試儀（Chatillon力測量產(chǎn)品，美國）獲得的。搭接夾層在 50 N 加載單元中承受 3 mm min?1 的拉伸應變速率。搭接剪切粘附強度的計算方法是將
總粘附面積的失效載荷（4 cm?2）。對于陽性對照，二元粘合劑（結核病控制;表1）用有效劑量為20Jcm?2和Dermabond™（2分鐘固化時間）對水合膠原膜固化。

2.7.統(tǒng)計分析

實驗一式三份進行，包括光流變測量、粘附、溶脹和失重研究。統(tǒng)計分析是使用單因素方差分析（OriginPro軟件）對數(shù)據(jù)集進行的，并且在*p < 0.05時具有顯著性。記錄了很強的相關性（皮爾遜的r）：r>0.7為正，r>-0.7為負或反比。

3.結果和討論

3.1.TB膠粘劑的有效模量可調諧至250 kPa，PDz含量為30%

添加液體PEG400可將純PDz（15%接枝二嗪）的粘度降低三個數(shù)量級; 從 55，000 mPa s 增加到 75 mPa s（Shah 等人，2019 年），在使用高 Mn PEG 進行加固時增加到 27，000 mPa s。如圖所示。2b，TB-2K（1），TB-6K（1）和TB-10K（1）具有相似的粘度（165-225 mPa s），而不受PEG鏈長的影響。此外，低濃度PEG TB符合Cilurzo等人使用21G針（≤250 mPa s）的糖漿可檢測性標準（Cilurzo等人，2011年）。高濃度PEG TBs的粘度：TB-2K（10），TB-6K（10）和TB-10K（10）隨PEG鏈長的函數(shù)而增加，具有很強的正相關關系（Pearson's r：0.995）。高粘度TB（最多10，000 mPa s）仍然可以在交聯(lián)之前通過刮刀或用錐形注射（Fischer和Fischer，1995）。當前配方設計的部分動機是廣泛的適用性和簡單的方法，例如急救人員所需的方法。在這方面，生物粘合劑將在環(huán)境溫度下儲存并在環(huán)境溫度下激活 - 因此，所有測量都是在20至25°C的環(huán)境溫度下進行的。

從圖所示的光流變曲線中觀察到暴露于UVA光時的交聯(lián)動力學。1c和d。由于卡賓誘導的分子間交聯(lián)，G′和G“模量立即增加?？ㄙe通過X-H插入與其附近環(huán)境中的分子共價交聯(lián)。在TB的情況下，卡賓主要插入來自PAMAM樹狀聚合物的表面暴露的伯胺，來自共混物中任一聚合物的–OH端基（PEG）和–CH2-基團。如圖所示，與（TB對照）相比，引入高Mn PEG對凝膠時間的影響有限。1e.凝膠時間不顯示固定濃度（1%或10%）下增加的Mn PEG（從2 kDa到10 kDa）的依賴性。TB在交聯(lián)飽和時達到99%的G′，UVA劑量為10J cm?2，G′在35-250kPa之間（圖1f）。 請注意，TB-10K （10）、（248 ± 14 kPa） 的 G' 值與純溶劑和不含 PEG 的 PDz （245 ± 25 kPa） 相關，并且比 TB 對照組 （40 ± 2 kPa） 高一個量級，兩者都用 60 J cm?2 的 UVA 劑量固化（Shah 等人，2019 年）。

結果表明：PEG鏈長和配固比（1%或10%w/w比;表1）以匹配人體軟組織的比剪切模量，例如胃（8-45 kPa），心室心壁（60-148 kPa）和肝臟（37-340 kPa）（Saraf等人，2007）。 Vakalopoulos等人在與本文采用的光流變測量法（1 Hz，1%應變）相似的條件下測量了固化商業(yè)粘合劑和密封劑的剪切模量，發(fā)現(xiàn)固化的Dermabond™（氰基丙烯酸酯）的G′為40 MPa，Bio-glueTM（雙組分，BSA/戊二醛）為25 MPa，Evicel™（纖維蛋白）為2 MPa，Tissucol™（纖維蛋白）為0.6 MPa（Vakalopoulos等人， 2015），比軟組織的G′值高出4個數(shù)量級（Valtorta和Mazza，2005;尼科爾和帕利恩，2010 年）。 結核病制劑表現(xiàn)出與軟組織相似的G'范圍或至少具有相同的數(shù)量級（Umale等人，2013）。
除了機械模量外，粘合膜變形文件還應模擬組織的應力-應變J曲線。特別是，成膜聚合物粘合劑在施加應力下應表現(xiàn)出應變硬化行為。匹配的組織彈性以及變形曲線可以防止組織/粘附界面處的應力集中并阻止界面粘附失效。當粘合劑在動態(tài)應力（例如血管）下施加在軟組織上時，此功能特別重要。血管的彈性模量與應變有關，范圍從40mmHg時的100kPa到220mmHg時的1MPa（Peterson等人，1960;伯格爾，1961年;默多克等人，2019 年）。如圖所示。1克， 所有光固化TB均表現(xiàn)出對應力的應變硬化響應，具有線彈性胡克樣行為，并且在生理相關的機械載荷（150 mmHg = 20 kPa）下不會失效。光固化結核在10-30%剪切應變范圍內表現(xiàn)出應變硬化行為的起始，失效應力直接受光固化結核模量（G'）的影響。

為了證明光固化TB具有應變依賴性G'，將高達10%應變和10-30%應變的剪切應力-應變曲線線性擬合以獲得平均G'值。線性擬合用于G'和所有膠膜的粗略估計，其棕褐色δ <0.1，因此主要被認為是彈性的。如圖所示。1小時，1–10%應變下的G'值僅受高Mn PEG濃度的影響，而不受PEG鏈尺寸（Mn）的影響。在10–30%剪切應變下，記錄的G'分別達到TB-2K（10）、TB-6K（10）和TB-10K（10）的12 kPa、27 kPa和53 kPa值。

3.2.PEG 6K和10K增強TB的相互連接的多孔形貌

由于二吖啶UVA活化到卡賓，分子氮的演變導致聚合物基質內起泡，從而形成明確的多孔結構（圖2a-h）。純PDz（圖2g）每個表面的孔徑為～50 μm，具有最多的孔數(shù)。當與PEG400（TB控制;無花果。3h） 與其他聚合物共混物相比，二吖啶的 UVA 活化導致最大孔徑 （> 300 μm）。光固化TB（圖2a-f）顯示出明確的多孔結構，具有相當均勻的孔徑。對于高濃度聚乙二醇：TB-2K（10）、TB-6K（10）和TB-10K（10），孔徑隨著聚乙二醇分子量的增加而減?。▓D2b，d，f）。這很可能是初始粘度和氮氣溶解度之間的協(xié)同作用的結果， 這與PEG的分子量無關（Wiesmet等人，2000年）。一旦氮氣成核，粘性就會抵抗孔的初始膨脹。當氣體以更快的速度通過PEG400擴散時（與較高的Mn PEG相比），氣體逸出導致更小的相互連接的孔（圖2d，f）。孔徑和孔隙率的平衡對于組織再生至關重要，其中孔徑的控制導致多孔支架網(wǎng)絡內的最佳組織形成（Loh和Choong，2013;吳等人，2018）。 孔徑和孔隙率的平衡對于組織再生至關重要，其中孔徑的控制導致多孔支架網(wǎng)絡內的最佳組織形成（Loh和Choong，2013;吳等人，2018）。 孔徑和孔隙率的平衡對于組織再生至關重要，其中孔徑的控制導致多孔支架網(wǎng)絡內的最佳組織形成（Loh和Choong，2013;吳等人，2018）。

3.3.TB在10%PEG增強下比TB對照制劑具有更少的腫脹

光固化結核表現(xiàn)出與二元結核對照相似的溶脹行為。如圖所示。3a，高錳PEGs的低濃度負荷（1%）顯示出隨著時間的推移而顯著增加的百分比膨脹，在5分鐘和15分鐘點測量：TB-2K（1），（從160±6到210±30%）和TB-6K（1），（從140±6到230±15%）。即使在15分鐘后也觀察到立即浸出。TB-10K（1）的吸水率從250±35（5分鐘）下降到190±20%（15分鐘）。高濃度PEG TBs的腫脹（圖3b）在5至15分鐘之間沒有統(tǒng)計學差異。在PBS（pH = 7.4）中孵育1小時后，與TB對照相比，從TB中浸出的未反應聚合物量較低（即殘留重量百分比較高;無花果。3c）. –OH基團的相對濃度隨著TB中高Mn量的增加而降低， 這直接影響卡賓共價插入PEG鏈的位點。如圖所示。3c，35-45%的交聯(lián)結核仍然粘附在PET片上。與TB對照相比，四種TB，即TB-2K（1），TB-6K（10），TB-10K（1）和TB-10K（10）導致更高的界面交聯(lián)（與PET基材），如更高的質量保留所表明的那樣。

一般來說，PAMAM樹枝狀聚合物和PEG聚合物在水合環(huán)境中會膨脹。與二元結核對照相比，引入具有固定PDz含量的高Mn PEG預計將誘導更高的腫脹率（Yuan等人，2017）。然而，由于腫脹率在統(tǒng)計學上是均勻的，因此沒有觀察到這一點。在六種配方中，只有TB-10K（10）表現(xiàn)出統(tǒng)計學上的較高腫脹。這一觀察結果與我們之前發(fā)表的結果一致，其中膨脹率與 PEG400 含量無關，在與 PDz 的二元混合物中高達 50% w/w 濃度（Shah 等人，2019 年）。均勻的膨脹對營養(yǎng)物質運輸?shù)挠绊懹邢蓿≒ark等人，2009），使混合物成為加載疏水藥物和蛋白質的有吸引力的載體。 用PEG鏈克服樹枝狀聚合物的陽離子電荷將進一步允許聚合物基質內更安全的細胞封裝。質量保留的改善可歸因于卡賓進入PEG主鏈的脂肪族結構域。未交聯(lián)的PEG400預計將從聚合物混合物中浸出，而由于更高的交聯(lián)密度，高Mn PEG預計將保留在光固化基質中。

3.4.高錳PEG增強增加搭接剪切粘合強度

液體結核粘合劑用凈365nm UVA劑量20J cm?2照射。選擇該劑量有兩個原因;1） 20 J cm?2 可實現(xiàn) 99% 的儲能模量（從光流變測量結果中可以明顯看出;無花果。1 a，c，d） 和 2），最大暴露劑量 20 J cm?2 是防止皮膚紅斑反應的上限，定義如下：
國際非電離輻射防護委員會發(fā)布的紫外線照射指南（Wan等人，2012年;保護和I.C.O.N.-I.R.，2004年）。搭接剪切應力/應變曲線如圖所示。4一.粘合強度由失效點確定，并在圖中比較值。4b.
光固化TBs的搭接剪切粘附強度（25–45 kPa）在統(tǒng)計學上高于二元TB對照（17 ± 2 kPa;無花果。4b）. 光固化 TB-2K（1） 和 TB-10K（1） 觀察到剪切強度值分別為 45 ± 3 kPa 和 35 ± 1 kPa，并且與 2 分鐘固化的 Dermabond™ 膠 （23 ± 8 kPa; 無花果。4b）. TBs實現(xiàn)的粘附優(yōu)于GRF/戊二醛（24.5 kPa）（Shojiro等人，1999年）和纖維蛋白膠（14 kPa），但是，應該注意的是，這些值在不同底物上會有所不同（Lauto等人，2008年）。膠粘劑性能的提高并不伴隨著光固化TB機械性能的改善。對于TB-2-10（1）配方，動態(tài)粘度和G'是相似的，但與TB-2-10（10）系列相比顯示出*的粘合性能。 這歸因于改進的卡賓誘導與PEG鏈-CH2基團的交聯(lián)。在PEG分子中，平均單體長度近似為0.278nm（Oesterhelt等人，1999），PEG400的計數(shù)器長度為3.1nm（Ma等人，2014），小于G5-PAMAM樹枝狀聚合物（～5nm）的直徑（Maiti等人，2004）。因此，樹枝狀聚合物分子之間（自交聯(lián)）或樹枝狀聚合物和PEG400（聚合物復合交聯(lián)）之間都可以交聯(lián)。 樹枝狀分子之間（自交聯(lián)）或樹枝狀聚合物與PEG400（聚合物復合交聯(lián)）之間都可以交聯(lián)。 樹枝狀分子之間（自交聯(lián)）或樹枝狀聚合物與PEG400（聚合物復合交聯(lián)）之間都可以交聯(lián)。

使用更長的PEG鏈加強TB控制應該增加實現(xiàn)更高交聯(lián)密度的可能性，因為與PDz直徑相比，增強PEG具有更長的計數(shù)器長度?；趩误w長度，PEG 2 kDa、6 kDa和10 kDa的計數(shù)器長度分別近似為12.7 nm、38.1 nm和63.1 nm（Ma等人，2014）。隨著鏈長的增加，多個PDz樹枝狀聚合物可以插入到單個PEG鏈上，從而形成更加相互連接的基質。液體PEG400賦予交聯(lián)基質可塑性，但用PEG 2K-10K部分替換會增加失效前所需的位移和總功（如1%組合物所示）。隨著PEG尺寸的增加，交聯(lián)TB在較低的剪切應變下失效，但長聚合物鏈為能量耗散提供了纏結和節(jié)點， 這可能解釋了TB在失效前處理更高剪切應力的能力。手稿中的一些限制是主要成分的未解決毒性。然而，我們之前已經(jīng)證明，沒有PEG的PDz皮下植入物顯示出中度的免疫反應，可以通過胺封蓋來緩解（Nanda等人，2018;高等人，2018）。其他人已經(jīng)證明，純聚陽離子PAMAM樹枝狀聚合物不會從注射部位遷移，因此在直接植入?yún)^(qū)域之外幾乎沒有風險（Niki等人，2015）。其他限制包括配方僅限于的濕基質。PEG的混溶性可防止浸入或水下應用。應該注意的是，這些制劑不限于光活化， 但也可以通過適當接枝官能團而被電壓激活（Singh等人，2018;平等人，2015b;甘等人，2018）。通過生物粘附和PEG加速藥物遞送的組合，制劑可能超過以前使用聚酯短期藥物遞送的效率（Cheng等人，2015;斯蒂爾等人，2013 年;莫加爾等人，2014b）。

4.結語

液體聚合物粘合劑混合物由二吖啶接枝枝狀聚合物和不同大小和濃度的PEG大分子制成。這些生物粘合劑配方與低劑量的UVA光快速交聯(lián)，從而形成彈性膜。交聯(lián)混合物的機械特性模仿軟組織的機械特性，從而使它們成為加強或替代縫合線和訂書釘?shù)臐撛诤蜻x者。動態(tài)模量和粘合強度取決于PEG添加劑的分子量，可以通過UVA光強度和PEG組分的相對濃度進行調整。這種液體-固體聚合物復合材料可用于釋放治療劑、修補組織或在未來的外科手術中的組合。

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